Kanker vs Tumor

Asal Usul Berkembangnya Sel Kanker dan Tumor

Sel-sel organisme multiseluler saling bekerjasama untuk mengkoordinasikan perilaku mereka agar memiliki perilaku yang selaras, seperti halnya sel-sel pengirim, penerima dan sel yang menterjemahkan sinyal ekstraseluler yang berfungsi sebagai kontrol dan akan mengarahkan sel bertindak sebagaimana perlunya. Sehingga setiap sel memiliki tanggung jawab untuk menjalankan aktivitasnya masing-masing seperti membelah, berdiferensiasi bahkan mengalami kematian sesuai dengan kebutuhan organisme. Tetapi adanya gangguan molekuler dapat menghambat kinerja sel. Seperti terjadinya mutasi, hal tersebut dapat memberikan keuntungan selektif pada satu sel, memungkinkan untuk tumbuh dan membelah sedikit lebih kuat dan bertahan lebih mudah daripada sel-sel lain yang tidak bermutasi. Seiring berjalannya waktu, putaran mutasi, kompetisi dan seleksi yang dilakukan secara berulang dan terus menerus terjadai dalam sel menyebabkan keadaan tubuh menjadi memburuk. Hal tersebut merupakan bahan dasar terjadinya kanker: penyakit di mana klon sel mutan individu dimulai dengan tubuh dengan cepat dan makmur dibandingkan dengan sel-sel normal lainnya. Proses berkembangnya sel kanker bergantung pada prinsip mutasi dan seleksi. Sel kanker dapat ditentukan oleh dua sifat yang dapat diwariskan: (1) bereproduksi dengan cara yang bertentangan dari pertumbuhan dan pembelahan sel-sel normal, (2) menyerang dan menguasai daerah yang ditempati oleh sel lain. Kombinasi sifat-sifat tersebut yang menyebabkan kanker sangat berbahaya.

Kanker juga diklasifikasikan menurut jaringan dan dari jenis sel kemunculannya. Karsinoma merupakan kanker yang timbul dari sel epitel dan merupakan kanker paling umum pada manusia. Karsinoma menyumbang sekitar 80% kasus, hal tersebut dimungkinkan karena pada orang dewasa sebagian besar proliferasi sel terjadi di epitel. Selain itu, jaringan epitel paling mungkin mengalami kerusakan fisik dan kimia sehingga mendukung perkembangan kanker. sedangkan sarkoma timbul merupakan kanker yang berasal dari jaringan ikat atau sel otot. Kemudian, kanker yang tidak cocok dengan salah satu dari dua jenis tersebut termasuk sebagai leukemia dan limfoma, yang berasal dari sel darah putih dan prekursornya (sel hemopoietik), serta kanker yang berasal dari sel sistem saraf.

Pertumbuhan sel abnormal (bertambah dalam massa) dan membelahnya sel di luar dari kendali akan menimbulkan tumor atau neoplasma yang secara harfiah diartikan pertumbuhan baru. Tumor dikatakan jinak, apabila sel neoplastik belum menjadi invasif. Sebagian besar tumor jinak dapat disembuhkan hingga mencapai penyembuhan total dengan menghancurkan massa selnya. Sedangkan tumor dianggap sebagai kanker jika mengalami keganasan, yaitu ketika sel-selnya memiliki kemampuan untuk menyerang jaringan di sekitarnya. Karakteristik terpenting dari sel kanker ialah adanya daya invasif, yang memungkinkan untuk melepaskan diri, memasuki pembuluh darah dan membentuk tumor sekunder (metastasis) di tempat lain dalam tubuh organisme. Daya invasif adalah karakteristik penting dari sel kanker. Hal ini memungkinkan mereka untuk melepaskan diri, memasuki pembuluh darah atau limfatik, dan membentuk tumor sekunder yang disebut metastasis di tempat lain dalam tubuh. Semakin luas penyebaran sel kanker, maka akan semakin sulit untuk disembuhkan.

Lingkungan Mikro Tumor Mempengaruhi Perkembangan Kanker

Sel-sel kanker dalam tumor merupakan pembawa mutasi berbahaya dan sangat abnormal. Sel-sel jaringan ikat pendukung atau stroma dalam tumor jauh dari pengamat pasif. Perkembangan tumor bergantung pada adanya komunikasi dua arah antara sel tumor dan stroma tumor, seperti perkembangan normal organ epitel bergantung pada komunikasi antara sel epitel dan sel mesenkim. Stroma merupakan penyedia kerangka kerja untuk tumor yang terdiri dari jaringan ikat normal yang mengandung fibroblas, sel darah putih inflamasi, serta sel endotel yang membentuk pembuluh darah dan limfatik dengan perisit dan sel otot polos yang menyertainya. Saat karsinoma berkembang, maka sel kanker akan menginduksi perubahan stroma dengan mensekresi protein sinyal yang mengubah perilaku sel stroma, serta enzim proteolitik yang memodifikasi matriks ekstraseluler. Sel-sel stroma pada gilirannya bertindak kembali pada sel-sel tumor, mengeluarkan protein sinyal yang merangsang pertumbuhan dan pembelahan sel kanker serta protease yang selanjutnya merombak matriks ekstraseluler. Hal tersebut menyebabkan tumor dan stromanya berevolusi bersama dan tumor menjadi tergantung pada sel stroma tertentu.

Perkembangan Tumor

Sejalan dengan rangkaian untuk tumor ganas, terdapat hubungan yang terkait dengan tumor jinak: misalnya adenoma ialah tumor epitel jinak yang berhubungan dengan kelenjar maka jenis tumor ganas yang sesuai ialah adenokarsinoma (Gambar 1). Demikian pula, chondroma untuk tumor rawan jinak dan chondrosarcoma tumor rawan ganas. Kemudian sebagian besar kanker sebenarnya memiliki karakteristik yang mencerminkan asalnya. Misalnya, sel-sel karsinoma sel basal yang berasal dari sel punca keratinosit di kulit, umumnya terus menerus mensintesis filamen intermediet sitokeratin sedangkan sel melanoma yang berasal dari sel pigmen di kulit akan sering terus membuat butiran pigmen. Kanker yang berasal dari jenis sel yang berbeda pada umumnya merupakan penyakit yang sangat berbeda. Karsinoma sel basal kulit, misalnya, hanya invasif secara lokal dan jarang bermetastasis, sedangkan melanoma dapat menjadi jauh lebih ganas dan sering membentuk metastasis. Karsinoma sel basal mudah disembuhkan dengan pembedahan atau penyinaran lokal, sedangkan melanoma maligna, setelah bermetastasis luas, biasanya berakibat fatal.

Gambar 1. Tumor jinak vs tumor ganas. Tumor jinak (adenoma) tetap berada di dalam lamina basal (kuning). Sebaliknya, tumor ganas (adenokarsinoma) dapat berkembang dari sel tumor jinak, menghancurkan integritas jaringan, seperti yang ditunjukkan. 

Sel Kanker Mengandung Mutasi Somatik

Jika satu sel abnormal ingin menimbulkan tumor, maka kelainan tersebut harus diwariskan ke keturunannya. Dengan demikian, perkembangan klon sel kanker tergantung pada perubahan genetik. Sel tumor mengandung mutasi somatik yang terdiri dari satu atau lebih kelainan yang dapat terdeteksi dalam urutan DNA, yang membedakannya dari sel normal di sekitar tumor. Kanker juga dipengaruhi oleh perubahan epigenetik yaitu perubahan ekspresi gen secara terus-menerus yang dihasilkan dari modifikasi struktur kromatin tanpa perubahan urutan DNA sel dan juga akan diwariskan. Tetapi mutasi somatik yang mengubah urutan DNA merupakan ciri yang mendasar dan universal dan kanker dalam pengertian ini merupakan penyakit genetik. Faktor penyebab perubahan genetik akan memicu perkembangan kanker. Sehingga, karsinogenesis (pembentukan kanker) dapat dikaitkan dengan mutagenesis (produksi perubahan urutan DNA). Korelasi ini sangat jelas untuk dua kelas agen eksternal: (1) karsinogen kimia (biasa penyebab perubahan lokal sederhana dalam urutan nukleotida) dan (2) radiasi seperti sinar-x (biasanya menyebabkan kerusakan kromosom dan translokasi) atau sinar ultraviolet (UV) (yang menyebabkan perubahan basa DNA spesifik).

Satu Mutasi Tidak Cukup Mengubah Sel Normal Menjadi Sel Kanker

Pembelahan sel dalam tubuh manusia normal selama masa hidup diperkirakan terjadi sebanyak 1016 kali, sedangkan pada tikus dengan jumlah sel yang lebih sedikit dan umurnya yang lebih pendek terjadi sekitar 1012 kali. Bahkan pada lingkungan yang bebas dari mutagen, mutasi tetap akan terjadi secara spontan dengan perkiraan kecepatan sekitar 10–6 mutasi per gen per pembelahan sel, hal tersebut merupakan nilai yang telah ditetapkan oleh batasan mendasar pada keakuratan replikasi dan perbaikan DNA. Berdasarkan penjelasan tersebut, telah jelas bahwa jika mutasi pada satu gen cukup untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker, maka kita tidak akan menjadi organisme yang layak. Banyak bukti menunjukkan bahwa perkembangan kanker biasanya memerlukan sejumlah besar independen seperti kecelakaan genetik dan epigenetik langka yang terjadi dalam garis keturunan yang berasal dari sel tunggal. Salah satu indikasi tersebut berasal dari epidemiologi studi tentang kejadian kanker sebagai fungsi usia (Gambar 2). Jika hanya satu mutasi saja yang bertanggung jawab atas kanker, maka peluang berkembangnya kanker pada tahun tertentu dalam kehidupan tidak bergantung pada usia. Faktanya, untuk sebagian besar jenis kanker, terjadi peningkatan yang sangat tajam seiring bertambahnya usia, seperti yang diperkirakan jika kanker disebabkan oleh akumulasi acak yang progresif dari satu set mutasi dalam satu garis keturunan sel. Sebagaimana dibahas kemudian, argumen tidak langsung ini sekarang telah dikonfirmasi dengan mengurutkan secara sistematis genom sel tumor dari pasien kanker individu dan membuat katalog mutasi yang dikandungnya.

Gambar 2. Kasus kanker berdasarkan usia. Jumlah kasus kanker usus besar yang baru didiagnosis pada wanita di Inggris dan Wales dalam 1 tahun, diagnosis berdasarkan usia, relatif terhadap jumlah total individu di setiap kelompok usia. Kasus kanker meningkat tajam berdasarkan bertambahkan usia. Maka, jika hanya satu mutasi yang diperlukan untuk memicu kanker dan mutasi ini memiliki peluang yang sama untuk terjadi setiap saat, kejadian kanker ini akan sama pada semua usia. Analisis jenis ini menunjukkan bahwa perkembangan tumor padat akan membutuhkan lima hingga delapan kecelakaan independen yang terjadi secara acak dari waktu ke waktu. Perhitungan ini mengasumsikan bahwa tingkat mutasi tetap konstan saat kanker berkembang, di mana pada kenyataannya sering meningkat. (Data from C. Muir et al., Cancer Incidence in Five Continents, Vol. V. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1987.)

Kanker Berkembang Secara Bertahap

Kanker yang disebabkan memiliki penyebab eksternal secara spesifik, penyakit ini biasanya akan terlihat setelah lama terpapar agen penyebab. Misalnya pada kasus kanker paru-paru, akan mempengaruhi secara signifikan pada perokok berat yang telah berpuluh-puluh tahun merokok (Gambar 3). Demikian juga pada kasus leukemia di Hiroshima dan Nagasaki tidak menunjukkan peningkatan yang nyata sampai sekitar 5 tahun setelah ledakan bom atom terjadi. Para pekerja industri yang terpapar karsinogen kimia dalam jangka waktu terbatas biasanya tidak mengembangkan karakteristik kanker sampai 10, 20 tahun atau bahkan lebih setelah terpapar. Selama masa inkubasi yang panjang tersebut, sel-sel kanker prospektif mengalami suksesi perubahan dan hal yang sama mungkin berlaku untuk kanker dimana lesi genetik awal tidak memiliki penyebab eksternal yang jelas.

Gambar 3. Merokok dan timbulnya kanker paru-paru. Peningkatan besar pada perokok (garis merah) telah menyebabkan peningkatan dramatis kematian akibat kanker paru-paru (garis hijau), dengan jeda waktu sekitar 35 tahun. Karena perokok global mencapai puncaknya pada tahun 1990, kematian akibat kanker paru-paru global diperkirakan akan menurun setelah jeda yang sama. (Data from R.N. Proctor, Nat. Rev. Cancer 1:82–86, 2001).

Konsep bahwa perkembangan kanker memerlukan akumulasi mutasi bertahap pada sejumlah gen sangat menjelaskan fenomena yang terjadi pada perkembangan tumor, di mana gangguan ringan awal perilaku sel berkembang secara bertahap menjadi sel kanker besar. Misalnya pada Leukemia myelogenous kronis. Awalnya dimulai sebagai kelainan yang ditandai dengan produksi sel darah putih yang berlebihan dan tidak mematikan kemudian berlanjut dalam bentuk ini selama beberapa tahun sebelum berubah menjadi penyakit yang berkembang jauh lebih cepat yang biasanya berakhir dengan kematian dalam beberapa bulan. Pada fase kronis awal, sel-sel leukemia dibedakan terutama oleh translokasi kromosom (kromosom Philadelphia), meskipun kemungkinan ada perubahan genetik atau epigenetik lain yang kurang terlihat. Pada fase akut berikutnya, sel-sel menunjukkan tidak hanya terjadi translokasi tetapi juga beberapa kelainan kromosom lainnya yang menguasai sistem hemopoietik (pembentukan darah). Sel-sel dari klon mutan awal telah mengalami mutasi lebih lanjut yang membuat mereka berkembang biak lebih cepat, sehingga jumlah mereka melebihi jumlah sel darah normal (Gambar 4). Kebanyakan kanker yang seperti itu tidak terdiagnosis pada stadium awal, tetapi dalam beberapa kasus kemungkinan untuk mengamati langkah-langkah diagnosis sebelumnya.

Gambar 4. Tahapan perkembangan kanker epitel serviks uteri. Ahli patologi menggunakan terminologi standar untuk mengklasifikasikan jenis gangguan yang mereka lihat, untuk memandu pilihan pengobatan. (A) Dalam epitel skuamosa berlapis, sel-sel yang membelah terbatas pada lapisan basal. (B) Pada neoplasia intraepitel tingkat rendah ini (setengah kanan gambar), sel-sel yang membelah dapat ditemukan di sepertiga bagian bawah epitel; sel-sel superfisial masih rata dan menunjukkan tanda-tanda diferensiasi, tetapi ini tidak lengkap. (C) Pada neoplasia intraepitel tingkat tinggi, sel-sel di semua lapisan epitel berproliferasi dan menunjukkan diferensiasi yang rusak. (D) Keganasan sejati dimulai ketika sel-sel bergerak melalui atau menghancurkan lamina basal yang mendasari lapisan basal epitel dan menyerang jaringan ikat di bawahnya. (Foto milik Andrew J. Connolly.)