Kematian Sel (Cell Death): Sejarah dan Masa Depan
Kematian sel diamati dan dipahami sejak abad ke-19, tetapi tidak ada pemeriksaan eksperimental sampai pertengahan abad ke-20. Mulai tahun 1960-an, beberapa laboratorium menunjukkan bahwa kematian sel dikendalikan secara biologis (diprogram) dan morfologinya umum dan tidak mudah dijelaskan (apoptosis). Pada tahun 1990, dasar genetik kematian sel terprogram telah ditetapkan, dan komponen utama kematian sel terprogram (caspase 3, bcl-2, dan Fas) telah diidentifikasi, diurutkan, dan diakui sebagai bagian yang sangat conserved dalam evolusi. Perkembangan bidang ini memberikan pemahaman substansial tentang bagaimana kematian sel dicapai. Namun, pengetahuan ini memungkinkan kita untuk memahami bahwa ada banyak jalan menuju kematian dan bahwa komitmen untuk mati tidak sama dengan eksekusi. Sebuah sel yang telah melewati tahap komitmen tetapi terhalang untuk menjalani apoptosis akan mati melalui jalur yang lain.
Kematian Sel Telah Lama Diakui sebagai Masalah Penting Biologis
Kematian sel pertama kali dilaporkan oleh Carl Vogt pada awal tahun 1842, meskipun saat itu belum menggunakan istilah kematian sel. Kematian sel dapat diidentifikasi setelah bentuk normal sel hidup dipahami pada pertengahan abad Ke-19. Jika mahluk hidup bisa mati, masuk akal untuk mengidentifikasi bahwa sel dapat mati. Jadi, Carl Vogt merupakan ahli histologi pertama yang dapat mengenali sel mati. Mereka bahkan mengenali morfologi sel yang mati yang saat ini digambarkan sebagai apoptosis. Sebagian besar peneliti sel di abad ke-19 sangat bergantung pada kemampuan identifikasi histologis sel-sel yang mati serta regulasinya. Yang lebih menarik adalah ketika melihat para ilmuwan menghargai bahwa kematian bukanlah suatu kecelakaan. Dengan kata lain, pada waktu tertentu, sel mati digantikan oleh peristiwa mitosis untuk menghasilkan sel baru. Penekanannya berubah, bukan lagi akibat kecelakaan, tetapi diperbaiki oleh tindakan terorganisir, dimana kematian sel diikuti dengan proses perbaikan. Dengan perubahan penekanan ini, muncul pengamatan bahwa kematian sel tidak bisa menjadi peristiwa yang abnormal.
Kematian sel yang terlihat jelas selama metamorfosis amfibi atau serangga, tidak dapat dianggap abnormal. Namun gagasan bahwa kematian sel itu berada di bawah kendali atau dalam arti terprogram, muncul setelah lama kemudian. Ahli fisiologi serangga besar, Wigglesworth, sangat memahami bahwa pertubuhan dan hilangnya otot pada serangga sangat tergantung pada peristiwa molting dan dengan demikian semua dipengaruhi oleh hormon molting. Generalisasi gagasan kematian sel baru dimulai pada abad ke-20.
Mekanisme Kematian Sel Menjadi Pertanyaan yang Menarik
Sejak tahun 1950-an, Glucksmann menyusun daftar panjang contoh kematian sel yang diklasifikasikan berdasarkan fungsinya. Klasifikasi yang dilakukan oleh Glucksmann sangat teleologis, berdasarkan dugaan nilai organisme (penghapusan organ sisa, dasar konstruksi organ sekunder, hilangnya struktur dalam metamorfosis, dan lain-lain). Nilai dari laporan Glucksmann adalah bahwa penetapan kesamaan dan reproduktifitas kematian sel sebagai bagian dari aktivitas biologis. Implikasinya memang menjalaskan bahwa kematian sel dapat terjadi melalui beberapa cara, namun tidak menjelaskan fisiologis kematian sel. Jhon Saunders merupakan orang yang memulai pertama kali eksperimen terkait dengan kematian sel. Eksperimennya sangat sederhana, tetapi cukup jelas, melalui eksperimen transplantasinya menggunakan sayap embrio ayam. Dia menyimpulkan bahwa sel-sel di area yang telah ditentukan takdirnya untuk mati, tetapi tidak mati atau hampir mati.
Sebuah sel nekrotik mudah dijelaskan, tanpa oksigen atau energi fermentasi sel. Laktat terakumulasi dalam sel dan menarik air dalam tekanan osmotik. Setelah itu sel lisis. Jauh lebih sulit untuk menjelaskan bagaimana sel menyusut. Penyusutan mengasumsikan hilangnya osmol atau hilangnya air oleh tekanan hidrostatik. Kemudian gaya yang diberikan oleh sitoskeleton sel tidak cukup untuk mengeluarkan air. Kerr, Wylle, dan Currie memilih nama APOPTOSIS untuk bentuk kematian secara umum tersebut. Tidak ada gunanya untuk terlalu memaksakan perbedaan antara kematian sel yang terprogram dengan apoptosis. Pada awalnya kematian sel terprogram menggambarkan suatu proses, sedangkan apoptosis menggambarkan konformasi morfologis. Kematian sel terprogram digunakan dalam istilah pembangunan struktur sel, sedangkan apoptosis sering dikaitkan dengan situasi patologis. Implikasi dari kebutuhan untuk sintesis protein atau mRNA untuk kematian sel terprogram diperdebatkan untuk kasus apoptosis. Apoptosis mungkin merupakan cara menghancurkan sel yang paling efisien, tetapi tidak semua kematian sel akibat apoptosis. Jika apoptosis dihambat, sel akan mencari alternatif lain untuk mati.
Genetika Kematian Sel Mengungkapkan Fisiologis Kematian Sel
Langkah besar pertama yang diambil untuk mengungkat Fisiologi Kematian Sel adalah ketika Brenner, Sulston, dan yang lainnya menelusuri embrio dari setiap sel pada cacing Nematoda Caenorhabditis elegans. Horvitz dan rekannya menunjukkan bahwa semua kematian sel pada embrio berada di bawah kendali beberapa gen yang bernama ced (cell death defective). Aktivitas gen ced diatur oleh ces (cell death selection). Hasilnya sangat menarik, tetapi penemuamnya, bahwa satu gen mengkode sejenis enzim restriksi protease CASPase (cysteinyl protease) sangat mengejutkan. Pertama, seseorang saat ini memiliki mekanisme kematian dan gen tersebut dilestarikan dari jenis cacing ke mamalia. Oleh karena itu, fungsinya jelas sangat penting. Pengenalan ini segera diikuti oleh identifikasi substrat pada gen homolog pada mamalia dan mulai disadari bahwa mutasi pada gen ini dan gen yang menyebabkan kematian sel lainnya adalah asal mula kanker. Pada pertengahan 2006, terdapat lebih dari 180.000 publikasi terkait hal ini. Kematian sel merupakan komponen penting dari penyakit seperti penyakit neurodegenerative, AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome), Kanker, dan penyakit imunologi.
Aktivasi Kematian Sel adalah Keputusan dari sebuah Sel, tetapi Keputusan tersebut dibuat Berdasarkan Jenis Sel, Aktivitas oleh Sel Tetangganya, Nutrisi, Kinin, Faktor Pertumbuhan, dan Komponen Lingkungan Lainnya, serta Sejarah Sel Masa Lalu
Selama proses apoptosis, terjadi urutan aktivasi enzim dan molekuler yang mendorong atau memblokir terjadinya apoptosis. Dalam banyak situasi, mati merupakan respon terhadap lingkungan. Terjadinya apoptosis tergantung dari banyaknya faktor. Limfoma sel B dapat disebabkan oleh transposisi dan aktivasi gen atiapoptosis bcl-2, tetapi pada limfoma pra-caspases, masih ada dan dapat diaktifkan dengan lebih intens. hal ini juga berlaku pada kanker tipe P53, dimana sel-sel kanker bertahan tentu bukan karena kegagalan apoptosis, tetapi karena apoptosi muncul hanya pada ambang yang cukup tinggi. Seperti yang dikatakan oleh ahli fisiologi abad ke-19, Claude Bernard, “Hidup adalah hasil dari kontak antar organisme dengan lingkungan. Kita tidak akan dapat memahaminya jika organisme itu sendiri tanpa mempertimbangkan lingkungannya”. Aktivasi jalur kematian sel merupakan sebuah umpan balik positif, dimana ambang batas dipertahankan, tetapi begitu dilewati, kematian sel akan terjadi. Ambang batas dapat ditandai dengan aktivasi caspase atau caspase-3.
Zakeri, Z., & Lockshin, R. A. (2008). Cell death: history and future. Programmed Cell Death in Cancer Progression and Therapy, 1-11.
Referensi
