Kemotrapi Antivirus

Pengantar Kemoterapi Antivirus

Vaksin sejauh ini berada pada posisi sentral dalam upaya pemberhentian virus. Vaksin memiliki harga yang tidak mahal, aman dan perlindungannya dapat bertahan lama. Tetapi ada beberapa virus dikarenakan suatu alasan, tidak kompatibel dengan metode ini seperti influenza, retrovirus, rhinovirus dan arbovirus. Beberapa kendala dalam penggunaan vaksin antara lain: (1) keragaman serotipe, misalnya Rhinoviruses togaviruses, rhinoviruses (2) perubahan pada gen misalnya retrovirus, influenza serta (3) Infeksi yang bersifat laten. Sudah sejak lama hasil penting dalam skala besar dibuat dengan obat antivirus seperti Acyclovir dan AZT ketika tidak ada vaksin. Namun Acyclovir dan AZT tidak seperti penisilin dalam spektrum aktivitasnya atau dalam tingkat penghambatannya. Mereka lebih seperti beberapa obat antibakteri yang pertama kali keluar seperti salvarsan. Tidak ada satu pun dari senyawa antivirus yang diuji mampu menghentikan seluruh replikasi virus apapun dan virus tertentu tampaknya selalu mampu melewati blokade yang disebabkan oleh obat-obatan.

Komposisi Senyawa Antivirus

Tidak ada batasan pada jenis molekul yang menghalangi replikasi virus, setidaknya di dalam lab. Senyawa antivirus sangat beragam dalam hal kuantitas dan kompleksitas. Termasuk produk alami yang ditemukan pada tumbuhan, polisakarida oligonukleotida sintetis, senyawa anorganik dan organik dasar serta analog nukleosida. Contoh senyawa antivirus yang saat ini digunakan antara lain:

1. Analog nukleosida: Ribuan analog nukleosida alami sekarang sedang dibuat dan diuji di laboratorium yang pada awalnya sebagai agen anti-herpesvirus dan sejumlah besar sedang diuji untuk obat anti-HIV. Bersamaan dengan amino nukleosida purin dan pirimidin, aranukleotida atau aza-nukleosida sedang disintesis.
2. Analog pirofosfat: Forscarnet merupakan contoh analog dari pirofosfat. Secara khusus dapat memblokir polimerase DNA herpesvirus pada situs pengikatan pirofosfat dan juga memiliki aktivitas anti-HIV.
3. Molekul Amantidine: Senyawa kimia amantidine telah mendapatkan persetujuan untuk menyembuhkan infeksi influenza A. Penambahan pengelompokan metil (rimantidine) mengubah profil kimia obat dan menghalangi masuknya ke dalam otak, yang dapat mengurangi efek samping yang dikenal sebagai “kegelisahan”.

Cara Kerja Senyawa Antivirus

Banyak senyawa penghambat replikasi virus dalam kultur sel. Semakin rumit mekanisme pengaturan virus maka semakin mudah untuk mengidentifikasi molekul yang menghentikannya. Sangat sulit untuk memilih molekul mana yang harus dipelajari lebih lanjut. Berikut adalah cara kerja senyawa antivirus antara lain:

Virus bebas sel
Beberapa obat antivirus dapat menghambat atau memblokir virus ekstraseluler dalam sel hidup. Satu pengecualian pada garis senyawa WIN yang mengikat protein eksternal picornavirus, dimana mereka mampu mengikat dan mengintegrasikan ke dalam ngarai yang ada di bagian atas virus picornavirus, akibatnya menstabilkan partikel dan mencegah lapisan terlepas.

Adsorpsi Virus
Sejumlah penelitian besar dalam pengembangan senyawa yang dapat mencegah virus menempel pada sel yang rentan, seperti HIV yang mengikat reseptor CD4, peptida yang pendek telah dibuat sesuai dengan urutan situs pada pengikatan reseptor molekul CD4, serta protein pengikat Gp120. Peptida ini akan menghambat interaksi antara daerah reseptor dengan Gp120, tanpa mempengaruhi fungsi reseptor CD4 lainnya.

Masuk dan keluarnya virus
Virus influenza dan flavivirus tertentu dimunculkan melalui viropexis atau engulfment. Setelah itu dalam endokista sitoplasma (vakuola) ia memulai fusi antara membran kaya lipid virus dan membran intraseluler vakuola. Prosesnya dikendalikan oleh asam amino atau oleh salah satu glikoprotein yang dihasilkan virus. Tetapi, suatu zat yang mengganggu proses fusi dapat menghentikan replikasi pada tahap awal ini. Jika influenza A, urutan fusi molekul HA hanya mampu bertindak sebagai respons terhadap penataan ulang tiga dimensi struktural molekul HA. Perubahan besar menyebabkan trimer HA mengembang seolah kelopak bunga kemungkinan besar hanya terjadi pada pH 5,5 yang lebih rendah yang ditemukan di vakuola lisosom. Amantidine diyakini memblokir replikasi influenza A dengan meningkatkan pH dalam sitoplasma vakuola, yang mencegah fusi yang diinduksi virus, dengan demikian mencegah virus larut. Virus berselubung lainnya, seperti paramyxovirus dan HIV dapat memasuki sel melalui fusi yang diinduksi virus dengan membran plasma sel. Ada kemungkinan bahwa “fusi dari luar” ini mungkin rentan terhadap peptida dengan rantai pendek yang dapat bertindak pada urutan fusi dengan cara ekstraseluler.

Transkripsi dan translasi asam nukleat virus dan pelepasan virus
Mayoritas obat antivirus digunakan karena mampu memblokir transkripsi atau replikasi dalam asam nukleat virus.

• Polimerase inhibitor DNA herpes – sejauh ini, obat yang paling cocok untuk terapi antivirus adalah DNA polimerase herpes simpleks. Zat antivirus paling efisien yang telah dikembangkan adalah asiklovir, yang menghalangi fungsi enzim ini. Obat antivirus yang paling efektif harus (1) diserap hanya oleh sel yang terinfeksi virus (2) molekul penghambat harus dibuat dalam sel yang dipengaruhi oleh aktivitas enzim (3) Inhibitor harus mampu memberikan dampak spesifik pada enzim virus. Asiklovir menunjukkan semua sifat di atas.
• Inhibitor transkriptase balik dalam DNA virus – AZT dan banyak senyawa lain berfungsi sebagai terminator rantai. Trifosfat AZT mampu mengikat dan memblokir RT virus lebih baik daripada polimerase DNA standar di dalam sel dan spesifisitas antivirus dapat diperoleh. Namun, obat tersebut tidak sefektif asiklovir dalam hal sifat antivirus. Hal ini dapat dilihat pada efek toksik yang disebabkan oleh AZT dalam penggunaan klinis. Toksisitas yang diperantarai sel dapat dijelaskan sebagian karena enzim sel normal memfosforilasi AZT, dan oleh karena itu diaktifkan pada sel yang terinfeksi dan tidak terinfeksi.

Translate
Ada kemungkinan untuk mengubah mRNA virus. Oligonukleotida anti-indra kecil dibuat kompatibel dengan gen tertentu, misalnya gen rev. Fomivirsen (Vitravene) adalah oligonukleotida anti-sense dengan 21 basa yang kompatibel dengan wilayah awal dua mRNA CMV. Ini disetujui untuk pengobatan regional CMV Retinitis untuk pasien AIDS.

Perakitan
Protease HIV sangat penting untuk pembelahan fusi protein gag-pol. Penghambat enzim ini dapat menyebabkan penyumbatan perakitan HIV.