Patogen dan Infeksi

Pengantar Patogen dan Mikrobiota Manusia

Penyakit menular saat ini telah menyebabkan sekitar lebih dari seperempat dari semua kematian manusia di seluruh dunia. Selain beban penyakit lama yang terus berlanjut seperti TBC dan malaria, penyakit menular baru terus bermunculan. AIDS (acquired immune deficiency syndrome) pertama kali diamati secara klinis pada 1981 dan sejak saat itu telah menyebabkan lebih dari 35 juta kematian di seluruh dunia. Selain itu, beberapa penyakit lama yang dianggap sebagai akibat dari penyebab lain, yang sekarang diketahui berhubungan dengan infeksi. Seperti halnya tukak lambung, tidak disebabkan oleh stres atau makanan pedas saja, tetapi disebabkan oleh infeksi pada lapisan lambung oleh bakteri Helicobacter pylori.

Sejak pertengahan 1800-an, para dokter dan ilmuwan telah berjuang untuk mengidentifikasi agen secara kolektif disebut patogen yang menyebabkan penyakit menular. Genetika mikroba dan biologi sel molekuler telah sangat meningkatkan pemahaman kita tentang penyebab dan mekanisme penyakit menular. Hal tersebut menjadikan kita mengetahui bahwa patogen mengeksploitasi atribut sel inang mereka untuk menginfeksi mereka. Pemahaman ini dapat memberi kita wawasan baru tentang sel normal, serta strategi untuk mengobati dan mencegah penyakit menular. Meskipun begitu, hanya sebagian kecil spesies mikroba yang kita temui yang merupakan patogen.

Patogen biasanya disebut sebagai penyerbu tetapi patogen sama halnya seperti organisme lain, hanya mengeksploitasi wilayah yang tersedia untuk hidup dan berkembang biak. Hidup pada atau di dalam organisme inang merupakan strategi yang sangat efektif dan ada kemungkinan bahwa setiap organisme merupakan penyebar jenis infeksi (Gambar 1). Inang manusia adalah lingkungan yang kaya nutrisi, hangat dan lembab, yang tetap pada suhu yang seragam dan terus memperbaharui dirinya sendiri. Tidak mengherankan bahwa banyak mikroorganisme telah mengembangkan kemampuan untuk bertahan hidup dan bereproduksi di daerah yang diinginkan.

Gambar 1. Parasitisme di berbagai tingkatan. (A) Kutu kaki hitam atau kutu rusa (Ixodes scapularis), yang berkembang biak pada rusa berekor putih dan mamalia liar lainnya tetapi juga dapat hidup pada manusia. (B) Kutu menyimpan parasit termasuk bakteri Borrelia burgdorferi. Bakteri berbentuk spiral ini hidup di kutu rusa dan dapat ditularkan ke manusia selama kutu memakan darah. Borrelia burgdorferi menyebabkan penyakit Lyme, yang ditandai dengan demam dan ruam kulit berbentuk mata banteng; jika infeksi tidak diobati, berbagai komplikasi dapat terjadi, termasuk radang sendi dan kelainan neurologis. (A, dari Acorn, White-Footed Mice dan Tick Cycle Augment Risks of Lyme Disease pada tahun 2012. 14 Maret 2012. Dicetak ulang dengan izin dari Anita Sil; B, atas izin dari M. Bara.)

Mikrobiota Manusia Sistem Ekologi yang Kompleks

Tubuh manusia mengandung sekitar 1013 sel manusia, serta mikrobiota yang terdiri dari sekitar 1014 sel bakteri, jamur dan protozoa, yang mewakili ribuan spesies mikroba yang dikenal sebagai flora normal. . Genom gabungan dari berbagai spesies mikrobiota manusia, mengandung lebih dari 5 × 106 gen lebih dari 100 kali lebih banyak daripada jumlah gen dalam genom manusia itu sendiri. Konsekuensi dari keragaman genom tersebut bahwa mikrobiota dapat memperluas jangkauan aktivitas biokimia dan metabolisme yang tersedia bagi manusia. Mikrobiota individu umumnya konsisten dari waktu ke waktu, tetapi hal tersebut juga dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk usia, status kesehatan dan penggunaan antibiotik.

Ada berbagai hubungan ekologis yang dimiliki mikroba dengan inangnya. Hubungan mutualisme, yaitu baik mikroba dan inang saling menguntungkan. Seperti bakteri anaerob pada usus kita, mendapatkan tempat berlindung dan pasokan nutrisi tetapi juga berkontribusi pada saluran pencernaan kita, seperti menghasilkan nutrisi penting, untuk perkembangan normal saluran pencernaan serta sistem imun adaptif. Sedangkan hubungan komensalisme, mikroba mendapatkan keuntungan tetapi tidak memberikan manfaat dan tidak membahayakan: misalnya, kita terinfeksi oleh banyak virus yang tidak memiliki efek nyata pada kesehatan kita. Dalam parasitisme, mikroba diuntungkan dengan merugikan inangnya. Banyak penyakit menular yang disebabkan oleh satu patogen, bahwa ketidakseimbangan dalam komunitas mikroba yang merupakan mikrobiota dapat berkontribusi pada beberapa penyakit, termasuk penyakit autoimun, alergi, obesitas, penyakit radang usus dan diabetes. Dalam kasus ketidakseimbangan mikrobiota (dysbiosis), transfer mikrobiota dari individu yang sehat ke seseorang yang menderita penyakit dapat memberikan bermanfaat dan juga tidak, seperti dalam kasus kolitis Clostridium difficile yang disebabkan oleh pertumbuhan berlebih dari bakteri.

Patogen berinteraksi dengan Inangnya memiliki cara yang beda, yaitu jika interaksi normal akan baik tubuh, tetapi jika tidak normal, maka menyebabkan penyakit. Patogen primer dapat menyebabkan penyakit pada kebanyakan orang sehat. Beberapa patogen primer menyebabkan infeksi epidemik akut yang mengancam jiwa, seperti bakteri Vibrio cholerae penyebab kolera, virus variola penyebab cacar dan virus influenza menyebabkan flu. Patogen lainnya menginfeksi satu individu selama bertahun-tahun, seperti bakteri Mycobacterium tuberculosis yang dapat menyebabkan infeksi paru-paru. Meskipun patogen primer berpotensi menyebabkan penyakit hingga kondisi kritis pada sebagian orang, tetapi miliaran orang yang membawa organisme asing ini tidak bergejala.

Beberapa mikroba dari flora normal dapat bertindak sebagai patogen oportunistik, menyebabkan penyakit jika sistem kekebalan tubuh kita melemah atau jika patogen mendapatkan akses ke bagian tubuh yang biasanya steril. Dalam bertahan hidup dan berkembang biak, patogen yang berhasil harus dapat: (1) memasuki inang (dengan menerobos penghalang epitel); (2) menemukan wilayah yang sesuai dengan nutrisi dalam tubuh inang; (3) menghindari, respons imun bawaan dan adaptif (4) mereplikasi menggunakan sumber daya host dan (5) keluar dari satu host dan menyebar ke host lain. Beberapa patogen menggunakan mekanisme ini untuk spesies inang yang unik, sedangkan patogen lain menggunakan mekanismenya umum untuk memungkinkan invasi, kelangsungan hidup serta replikasi dalam berbagai macam inang. Karena patogen telah mengembangkan kemampuan untuk berinteraksi langsung dengan mesin molekuler sel inang, kami telah belajar banyak tentang prinsip-prinsip biologi sel dengan mempelajarinya.

Patogen berupa Virus, Bakteri, Eukariota

Banyak jenis patogen yang menimbulkan penyakit pada manusia dan jenis yang familiar.tersebut ialah virus dan bakteri. Virus dapat menyebabkan penyakit menular seperti AIDS, cacar hingga flu biasa. Virus pada dasarnya ialah fragmen asam nukleat (DNA atau RNA) yang mengkode sejumlah kecil produk gen. Virus dibungkus oleh cangkang pelindung protein (Gambar 2A) dan amplop membran luar pada beberapa kasus. Bakteri ialah sel prokariotik yang sebagian besar fungsi metabolisme dasar dilakukan sendiri, mengandalkan inang terutama untuk nutrisi (Gambar 2B). Beberapa agen infeksius lainnya ialah organisme eukariotik. Berkisar dari jamur bersel tunggal dan protozoa juga (Gambar 2C) hingga metazoa besar dan kompleks seperti cacing parasit. Salah satu parasit manusia yang paling umum ialah cacing nematoda Ascaris lumbricoides yang menginfeksi usus (Gambar 2D). Cacing tersebut sangat mirip dengan sepupu nematodanya yang tidak berbahaya yaitu Caenorhabditis elegans yang digunakan untuk penelitian biologi genetik dan perkembangan. C. elegans panjangnya hanya sekitar 1 mm, sedangkan Ascaris bisa mencapai 30 cm.

Gambar 2. Patogen dalam berbagai bentuk. (A) Struktur selubung protein atau kapsid dari virus polio. Virus ini pernah menjadi penyebab umum kelumpuhan tetapi penyakit poliomielitis telah berkurang dengan vaksinasi. (B) Bakteri Vibrio cholerae, agen penyebab epidemi penyakit diare kolera. (C) Parasit protozoa Trypanosoma brucei (ungu) di eritrosit penyebab penyakit tidur di Afrika, penyakit yang berpotensi fatal pada sistem saraf pusat. (D) Gumpalan nematoda Ascaris ini dikeluarkan dari usus anak laki-laki berusia dua tahun yang tersumbat. (A, milik Robert Grant, Stephan Crainic, dan James M. Hogle; B, foto milik John Mekalanos; C, CDC, Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan; D, dari JK Baird et al., Am. J. Trop Med. Hyg. 35:314–318, 1986. Foto oleh Daniel H. Connor.)

Patogen Dapat Berkontribusi pada Kanker, Penyakit Kardiovaskular dan Penyakit Kronis Lainnya

Beberapa virus dan bakteri dapat berkontribusi pada penyakit kronis yang mengancam jiwa dan biasanya tidak diklasifikasikan sebagai penyakit menular, contohnya adalah kanker. Konsep onkogen, bahwa gen tertentu yang diubah dapat memicu transformasi sel dan perkembangan tumor yang awalnya berasal dari penelitian virus sarkoma Rous, yang menyebabkan kanker sarkoma pada ayam. Salah satu gen virus yang mengkodekan homolog terlalu aktif dari tirosin kinase Src inang yang telah terlibat dalam berbagai jenis kanker. Beberapa kanker manusia juga diketahui berasal dari virus, seperti human papillomavirus yang menyebabkan kutil kelamin. Pengembangan vaksin terbaru terhadap virus papiloma manusia terkait kanker yang paling banyak sangat menjanjikan untuk mencegah kanker ini di masa yang akan datang. Pada kasus lain, kerusakan jaringan kronis yang disebabkan oleh infeksi dapat meningkatkan kemungkinan kanker. Misalnya, peradangan yang disebabkan oleh bakteri Helicobakter pylori dapat menjadi kontributor utama kanker perut, serta tukak lambung.

Pada negara kaya akan industri, penyebab utama kematian ialah penyakit kardiovaskular yang berasal dari aterosklerosis. Tanda awal aterosklerosis ialah munculnya gumpalan makrofag di dinding pembuluh darah yang disebut sel busa, kemudian merekrut sel darah putih lainnya pada pembentukan plak aterosklerotik. Sel busa pada plak mengandung bakteri patogen Chlamydia pneumoniae, yang menyebabkan pneumonia dan merupakan faktor risiko untuk aterosklerosis. Spesies bakteri lain juga terlibat dalam aterosklerosis, termasuk bakteri yang biasanya berhubungan dengan gigi dan gusi, seperti Porphyromonas gingivalis.

Bakteri Patogen Membawa Gen Virulensi Khusus

Bakteri patogen dan nonpatogen memiliki jumlah gen berbeda yang relatif kecil. Gen yang berkontribusi pada kemampuan organisme untuk menyebabkan penyakit disebut gen virulensi, dan protein yang dikodekan disebut faktor virulensi. Gen virulensi seperti itu sering bersama kromosom bakteri, disebut pulau patogenisitas. Gen virulensi juga dapat dibawa pada bakteriofag (virus bakteri) atau transposon, keduanya berintegrasi ke dalam kromosom bakteri (Gambar 3A). Bakteri patogen muncul ketika kelompok gen virulensi ditransfer bersama bakteri yang sebelumnya avirulen melalui proses yang disebut transfer gen horizontal. Transfer horizontal terjadi melalui salah satu dari tiga tiga mekanisme yaitu: transformasi alami dengan melepaskan DNA telanjang, transduksi oleh bakteriofag atau pertukaran seksual dengan konjugasi (Gambar 3B). Pengurutan genom dari sejumlah besar bakteri patogen maupun nonpatogen menunjukkan bahwa transfer gen horizontal memberikan kontribusi penting bagi evolusi bakteri, memungkinkan spesies untuk menghuni relung ekologi dan mendapatkan nutrisi baru, serta menyebabkan penyakit. Evolusi evolusi patogen yang cepat disebabkan karena akuisisi gen dan kluster gen yang kemudian mengubah nonpatogen menjadi patogen. Vibrio cholerae misalnya, bakteri Gram-negatif menyebabkan wabah penyakit diare kolera. Dari ratusan strain Vibrio cholerae, satu-satunya yang menjadi penyebab pandemi penyakit manusia adalah mereka yang terinfeksi bakteriofag bergerak (CTXϕ) mengandung gen yang mengkode dua subunit toksin yang menyebabkan diare.

Gambar 3. Perbedaan genetik antara bakteri patogen dan nonpatogen. (A) Perbedaan genetik antara Escherichia coli nonpatogen, Shigella flexneri penyebab disentri dan Salmonella enterica penyebab umum keracunan makanan. E. coli nonpatogen memiliki satu kromosom melingkar. Kromosom S. flexneri berbeda dari E. coli di beberapa lokasi, sebagian besar gen untuk patogenesis (gen virulensi) dibawa pada plasmid virulensi ekstrakromosomal. Kromosom S. enterica membawa dua sisipan besar (pulau patogenisitas) yang tidak ditemukan dalam kromosom E. coli, sisipan ini masing-masing mengandung banyak gen virulensi. (B) Bakteri patogen berevolusi dengan transfer gen horizontal

Parasit Jamur dan Protozoa Memiliki Siklus Hidup yang Kompleks

Jamur patogen dan protozoa sama seperti inangnya yaitu eukariota. Sehingga, menyebabkan obat antijamur dan antiparasit seringkali kurang efektif dan berbahaya bagi pejamu daripada antibiotik yang menargetkan bakteri. Indikator kedua dari infeksi jamur dan parasit yang membuat sulit untuk diobati ialah kecenderungan patogen untuk beralih menjadi beberapa bentuk yang berbeda selama siklus hidupnya. Analoginya, obat yang efektif membunuh satu bentuk bisa jadi tidak efektif untuk membunuh bentuk lain, sehingga populasi mereka dapat bertahan dari pengobatan. Jamur yang uniseluler seperti Saccharomyces cerevisiae dan Schizosaccharomyces pombe, yang digunakan untuk membuat roti, membuat bir, serta untuk penelitian biologi sel dan jamur multiseluler berserabut ditemukan roti berjamur. Sebagian besar jamur patogen menunjukkan dimorfisme yaitu kemampuan untuk tumbuh baik dalam bentuk ragi ataupun kapang. Transisi ragi ke jamur atau jamur ke ragi sering dikaitkan dengan infeksi. Histoplasma capsulatum misalnya, tumbuh sebagai jamur pada suhu rendah di dalam tanah, tetapi berubah menjadi bentuk ragi ketika terhirup ke dalam paru-paru yang dapat menyebabkan penyakit histoplasmosis (Gambar 23-8).

Gambar 4. Dimorfisme pada jamur patogen Histoplasma capsulatum. (A) Pada suhu rendah di dalam tanah, jamur berserabut multiseluler yang terdiri dari banyak sel individu. (B) Setelah dihirup ke dalam paru-paru mamalia, peningkatan suhu menyebabkan perubahan ke bentuk ragi yang terdiri dari gumpalan kecil sel bulat. (C) Bagian histologis paru-paru tikus yang terinfeksi H. capsulatum. (A dan B, milik Sinem Beyhan dan Anita Sil; C, milik Davina Hocking Murray dan Anita Sil.)

Parasit protozoa ialah eukariota bersel tunggal memiliki siklus hidup yang lebih rumit daripada jamur dan mereka membutuhkan lebih dari satu inang. Malaria merupakan penyakit yang disebabkan oleh protozoa, menginfeksi lebih dari 200 juta orang setiap tahun dan membunuh lebih dari 500.000 orang. Malaria disebabkan oleh empat spesies Plasmodium, yang ditularkan ke manusia melalui gigitan nyamuk Anopheles betina. Plasmodium falciparum merupakan parasit penyebab malaria yang paling intensif dipelajari yang menyebabkan malaria paling serius. Parasit tersebut memiliki banyak bentuk yang berbeda serta membutuhkan manusia dan nyamuk untuk menyelesaikan siklus seksualnya (Gambar 5). Beberapa dari bentuk ini sangat terspesialisasi untuk menyerang dan bereplikasi di jaringan tertentu pada lapisan usus serangga, hati manusia dan sel darah merah manusia. Bahkan dalam satu jenis sel inang, sel darah merah, Plasmodium mengalami peristiwa perkembangan yang kompleks, tercermin dalam perubahan morfologi yang mencolok (Gambar 5 B-D).

Gambar 5. Siklus hidup parasit malaria yang kompleks. (A) Siklus seksual Plasmodium falciparum membutuhkan perjalanan antara inang manusia dan inang serangga. (B)–(D) Apusan darah dari penderita malaria, menunjukkan tiga bentuk berbeda dari parasit yang muncul dalam sel darah merah: (B) tahap cincin; (C) skizon; dan (D) gametosit. (B–D, milik Pusat Pengendalian Penyakit, Divisi Penyakit Parasit, DPDx.)

Aspek dalam perbanyakan virus, tergantung pada mesin sel inangnya (bakteri, jamur dan patogen protozoa). Mereka menggunakan diri sendiri untuk replikasi, transkripsi & translasi DNA dan sebagian besar menyediakan sumber energi metabolisme mereka sendiri. Virus, sebaliknya hanya membawa sedikit lebih dari informasi dalam bentuk asam nukleat. Sebagian besar virus manusia secara klinis memiliki genom kecil yang terdiri dari DNA untai ganda atau RNA untai tunggal. Genom virus biasanya mengkodekan tiga jenis protein yaitu: protein untuk mereplikasi genom, protein untuk mengemas genom dan mengirimkannya banyak sel inang, serta protein untuk memodifikasi struktur atau fungsi sel inang untuk meningkatkan replikasi virus. Secara umum, replikasi virus melibatkan (1) masuk ke dalam sel inang, (2) pembongkaran partikel virus menular, (3) replikasi genom virus, (4) transkripsi gen virus dan sintesis protein virus, (5) perakitan komponen virus menjadi partikel virus keturunan dan (6) pelepasan virion keturunan (Gambar 6). Sebuah partikel virus tunggal (virion) yang menginfeksi sel inang tunggal dapat menghasilkan ribuan keturunan. Kemudian virion menjadi berbagai bentuk dan ukuran (Gambar 7), meskipun sebagian besar memiliki genom yang relatif kecil, ukuran genom dapat sangat bervariasi.

Gambar 6. Siklus hidup virus 

Gambar 7. Contoh morfologi virus. Seperti yang ditunjukkan, baik DNA dan RNA virus memiliki variasi dalam ukuran dan bentuk.

Virus amuba raksasa (pandoravirus) termasuk virus terbesar dengan partikel 700 nm dan genom DNA untai ganda lebih dari 2.000.000 pasangan nukleotida. Virion poxvirus juga besar dengan panjang 250-350 nm dan menyertakan genom DNA untai ganda dari sekitar 270.000 pasangan nukleotida. Genom virus dikemas dalam lapisan protein yang disebut kapsid yang pada beberapa virus tertutup oleh membran lipid bilayer. Kapsid terbuat dari satu atau beberapa protein, tersusun dalam susunan teratur yang umumnya menghasilkan struktur dengan simetri heliks yang menghasilkan struktur silindris (misalnya, influenza, campak) atau simetri ikosahedral (misalnya virus polio dan virus herpes, Gambar 7). Beberapa virus menghasilkan kapsid dengan struktur yang lebih rumit (misalnya, poxvirus), kapsid yang dikemas dengan genom virus disebut nukleokapsid. Nukleokapsid virus tidak berselubung, biasanya meninggalkan sel yang terinfeksi dengan melisiskannya. Sedangkan virus berselubung, nukleokapsid tertutup dalam membran lipid bilayer yang diperoleh virus dalam proses tunas dari membran plasma sel inangnyatanpa mengganggu membran atau membunuh sel (Gambar 8). Virus berselubung dapat menyebabkan infeksi persisten selama bertahun-tahun, tetapi seringkali tanpa efek merusak yang nyata pada inangnya. Mungkin strategi yang paling efektif untuk mengatasi virus melalui vaksinasi inang potensial. Program vaksinasi yang sangat sukses telah secara efektif menghilangkan infeksi cacar dan pemberantasan poliomielitis hampir selesai.

Gambar 8. Akuisisi pembungkus virus. (A) Mikrograf elektron dari sel hewan, salinan virus berselubung (Semliki forest virus) sedang bertunas. (B) Gambar skema perakitan pembungkus dan proses tunas. Lapisan ganda lipid yang mengelilingi kapsid diturunkan langsung dari membran plasma sel inang. Sebaliknya, protein dalam lapisan lipid ganda (ditunjukkan dalam warna hijau) dikodekan oleh genom virus, (A, milik M. Olsen dan G. Griffith).