Diabetes Melitus: Patofisiologi, Klasifikasi, Diagnosis, Manajemen, Komplikasi, Obat, dan Terapi

Diabetes pertama kali dilaporkan oleh masyarakat Mesir yang ditandai oleh terjadinya penurunan berat badan dan poliuria (kondisi sering buang air kecil). Istilah diabetes melitus diciptakan oleh seorang dokter berkebangsaan Yunani yang bernama Aertaeus. Dalam bahasa Yunani, “diabetes” memiliki arti “melewati” dan “mellitus” adalah bahasa Latin untuk madu (mengacu pada rasa manis). Saat ini, diabetes menjadi salah satu penyakit yang berbahaya bagi kesehatan dan dapat menyebabkan kematian. Kematian yang disebabkan oleh diabetes lebih banyak jika dibandingkan dengan kematian yang disebabkan oleh HIV-AIDS.

Peningkatan obesitas akibat gaya hidup di seluruh dunia menjadikan diabetes sebagai epidemi global. Survei terbaru memprediksi akan terjadinya peningkatan prevalensi (proporsi dari populasi yang memiliki karakteristik tertentu, dalam hal ini penyakit diabetes, dalam jangka waktu tertentu) diabetes pada orang dewasa dari 4% pada tahun 1995 menjadi 6,4% pada tahun tahun 2025. Selanjutnya perkiraan ini akan mengalami perubahan dengan lebih cepat dibandingkan perkiraan dengan peningkatan 42% dari 51 menjadi 72 juta jiwa di negara maju dan 170% meningkat dari 84 menjadi 228 juta jiwa di negara berkembang. Di seluruh dunia jumlah orang dewasa yang menderita diabetes akan meningkat dari 194 juta jiwa pada tahun 2003 menjadi hampir 380 juta jiwa pada tahun 2025. Negara-negara yang paling terpengaruh oleh epidemi gobal ini pada tahun 2025 adalah India, Cina dan Amerika Serikat sebagai negara dengan penduduk terbesar di Dunia. Sulitnya memperkirakan jumlah tepat dari penderita diabetes saat ini adalah karena hampir dari 50% penderita diabetes belum terdiagnosis dan terlaporkan.

Perubahan pola hidup dan kurangnya perhatian terhadap kesehatan merupakan faktor yang paling bertanggung jawab atas peningkatan jumlah penderita Diabetes Melitus. Akibatnya terjadi tren kenaikan penderita diabetes, terutama di daerah perkotaan. Akibatnya, negara-negara di seluruh dunia nantinya akan menghadapi peningkatan yang signifikan dan menjadi beban dalam perawatan kesehatan, karena pasien dengan diabetes rentan terhadap komplikasi jangka pendek dan jangka panjang serta kematian dini.

Patofisiologi Diabetes

Pada tubuh manusia, sejumlah sistem dan jalur berfungsi secara terhubung untuk mempertahankan keadaan fisiologis tubuh yang sehat. Inti dari proses ini terletak kemampuan organisme untuk mempertahankan keadaan atau homeostasis. Penyimpangan yang terjadi pada homeostasis menyebabkan terjadinya kondisi patologis pada berbagai organ. Diabetes melitus menurunkan kemampuan seseorang untuk mengatur kadar glukosa dalam aliran darah sehingga menyebabkan terjadinya sejumlah komplikasi utama dan beberapa komplikasi kecil.

Regulasi Gula Darah

Regulasi kadar glukosa dalam darah didasarkan pada reaksi umpan balik negatif dan melakukan tindakan melalui pelepasan insulin dan glukagon. Insulin merupakan hormon yang disekresikan pada saat kadar gula darah tinggi, sedangkan glukagon merupakan hormon yang disekresikan pada saat kadar gula darah rendah. Insulin dan glukagon dalam tubuh dihasilkan oleh pankreas. Ketika kadar glukosa dalam darah tinggi, Beta-cell pada pulau langerhans di pankreas terpicu untuk melepaskan insulin (insulin merupakan hormon dengan struktur polipeptida asam amino 51 yang terdiri dari dua rantai (A dan B) yang dihubungkan oleh jembatan disulfida). Insulin disintesis dari pro-insulin oleh enzim convertases pro-hormon (PC1 dan PC2), dan enzim carboxypeptidase exo-protease. Aksi enzim ini menghasilkan insulin dan C-peptide.

Insulin akan berikatan dengan reseptor insulin tirosin kinase yang terdiri dari dua subunit-alfa(ekstraseluler) dan dua subunit-beta (intramembran) yang dihubungkan oleh ikatan disulfida (Gambar 1). Ikatan insulin ke subunit-beta dengan reseptor insulin tirosin kinase menyebabkan terjadinya autofosforilasi pada subunit-beta. Insulin kemudian mengirim sinyak kepada hati (liver) untuk mengubah kelebihan glukosa di dalam darah menjadi glikogen dan menyimpannya. Hal ini juga memicu sel-sel lain dalam tubuh (seperti sel otot adiposa dan otot rangka) untuk mengambil lebih banyak glukosa darah dengan mentranslokasi transporter glukosa (GLUT4) ke permukaan sel. Hal ini akan membantu mengurangi konsentrasi glukosa dalam darah untuk menuju ke konsentrasi pada tingkatan normal (Gambar 2). Ketika konsentrasi glukosa dalam darah rendah, sel-sel pankreas distimulasi untuk melepaskan hormon glukagon. Hormon glucagon mengirim sinyak kepada hati (liver) untuk mengubah glikogen yang disimpan menjadi glukosa untuk dilepaskan ke dalam darah untuk mencapai kondisi stabil homeostasis. Pada penderita diabetes, terjadi penyimpangan, baik dalam sintesis atau sekresi insulin seperti yang terlihat pada diabetes mellitus tipe I seperti stenosis pada saluran pankreas, perkembangan resistensi terhadap insulin atau produksi subnormal seperti dalam kasus Diabetes tipe II dan diabetes sekunder tertentu.

Klasifikasi Diabetes Melitus

Diabetes Melitus Tipe I

Diabetes Melitus Tipe I, yang sebelumnya dikenal sebagai diabetes yang bergantung pada insulin atau diabetes awal adalah gangguan autoimun yang melibatkan kerusakan pada sel-Beta yang disebabkan oleh aktifnya sel CD4+ dan CD8+ dan makrofag yang menginfiltrasi pulau pankreas. Diabetes Melitus Tipe I biasanya terjadi pada masa kanak-kanak dan dewasa (<35 tahun). Faktor genetik dan faktor lingkungan berkontribusi pada kemungkinan munculnya diabetes ini. Studi genetik menunjukkan bahwa gen HLA (human leucocyte antigen) pada Kromosom 6 berkaitan erat dengan Diabetes Melitus Tipe I. Protein HLA terletak pada permukaan sel yang bertugas membantu sistem kekebalan tubuh untuk membedakan sel-sel normal tubuh dari agen penginfeksi dan non-infeksi yang tidak menular. Dalam Diabetes Melitus Tipe I, kelainan pada protein HLA menyebabkan terjadinya Reaksi autoimun terhadap sel-beta. Penelitian lainnya menunjukkan bahwa infeksi virus tertentu dapat memicu terjadinya Diabetes Melitus Tipe I. Beberapa penderita Diabetes Melitus Tipe I mempertahankan bentuk lain dari Diabetes Melitus Tipe I, yang disebut diabetes idiopatik, dimana jenis diabetes ini tidak melibatkan reaksi autoimunitas. Kasus ini ditemukan pada populasi manusia di Afrika dan Asia. Aetiologi dan patogenesis tidak dipahami dengan baik, tetapi pasien tidak memiliki produksi insulin dan rentan terhadap ketoasidosis tanpa adanya antibodi menjadi sel-beta. Penghancuran sel-beta yang cepat terjadi pada jenis diabetes ini.

Diabetes Melitus Tipe II

Diabetes Melitus Tipe II ditandai dengan sintesis insulin yang tidak memadai dan resistensi insulin sekunder. Diabetes Melitus Tipe II biasanya didiagnosis pada individu umur lebih dari 40 tahun dengan jumlah pasien sekitar 90% dari semua penderita diabetes di seluruh dunia. Insiden dan prevalensi Diabetes Melitus Tipe II ditemukan meningkat seiring bertambahnya usia. Diabetes Melitus Tipe II dibagi menjadi dua subkelompok yaitu, diabetes dengan obesitas dan diabetes tanpa obesitas. Pasien Diabetes Melitus Tipe II obesitas biasanya mengembangkan resistensi terhadap insulin endogen karena perubahan reseptor sel dan hal ini berkaitan dengan distribusi lemak di tubuh. Dalam Diabetes Melitus Tipe II non-obesitas, terdapat beberapa resistensi insulin pada tingkat pasca reseptor selain defisiensi dalam produksi dan pelepasan insulin. Oleh karena obesitas dan penyimpangan faktor metabolisme merupakan faktor munculnya Diabetes Melitus Tipe I, perubahan penting dalam gaya hidup di negara-negara berkembang menjadi faktor mendukung prevalensi diabetes meningkat pada negara-negara ini.

Diabetes Gestasional

Diabetes mellitus gestasional (GDM) mengacu pada terjadinya diabetes selama masa kehamilan dan pada akhir periode kehamilan. Selama kehamilan dan periode kehamilan, wanita mengalami banyak fluktuasi glukosa darah dan sering mengalami rasa lapar secara tiba-tiba. Hal ini ditambah dengan peningkatan sekresi insulin oleh plasenta dan penurunan sensitivitas insulin pada akhir trimester pertama kehamilan, sehingga menghasilkan keadaan transien resistensi insulin. Meskipun diabetes ini akan selesai pada akhir periode kehamilan, komplikasi yang disebabkan diabetes ini dapat berkembang dan mungkin tidak dapat diubah pasca periode kehamilan. Misalnya diabetes gestasional secara nyata meningkatkan risiko kematian pada ibu dan janin dan merupakan teratogen potensial. Selain itu, pengembangan nefropati diabetik pada GDM dapat menyebabkan pre-eklampsia yang pada selanjutkan akan dikaitkan dengan sejumlah kelainan dalam perkembangan janin, seperti bayi prematur dan cacat bayi.

Diabetes pada Dewasa Muda

Diabetes pada dewasa muda adalah tipe diabetes monogenik. Diabetes ini memiliki persentase penderita yang sangat kecil dibandingkan dengan diabetes lainnya. Umumnya diabetes ini didiagnosis pada individu dengan umur lebih dari 20 tahun. Terdapat enam bentuk pengembangan dari diabetes pada dewasa muda yang dikaitkan dengan mutasi pada sejumlah gen yaitu hepatocyte nuclear factor 4α (HNF-4α), glucokinase gene (MODY 2) HNF-1α, insulin promoter factor-I (lPF-I), HNF-1β dan NEUROD1. Mutasi yang paling banyak dijumpai adalah adalah pada gen HNF-1α. Mutasi ini menyumbang hampir 70% dari semua pasien diabetes pada dewasa muda. Meskipun jarang terjadi, sangat penting untuk menetapkan diagnosis yang tepat untuk diabetes tipe ini dan menentukan penyebab diabetes untuk memberikan pengobatan yang paling tepat. Tipe sekunder lainnya dari diabetes diinduksi oleh pankreatitis, sindrom Cushing, sindrom Klinefelters dan hipertiroidisme. Obat-obatan dan bahan kimia tertentu seperti thiazide diuretik, β-blocker, kalsineurin, protease inhibitor dan obat antipsikotik atipikal juga dapat menyebabkan diabetes sekunder.

Diagnosis Diabetes

Secara klinis kondisi diabetes ditandai oleh peningkatan konsentrasi glukosa darah yang berkelanjutan. Konsentrasi glukosa darah pada diabetes sangat melebihi batas atas normal. Metode yang umum digunakan untuk mendiagnosis diabetes didasarkan pada pengukuran kadar glukosa dalam darah pada berbagai situasi. Metode yang umum digunakan adalah (1) Glukosa plasma acak ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L), (2) Glukosa plasma kondisi puasa  ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L), dan Tes toleransi glukosa oral (ukuran kadar glukosa plasma 2 jam setelah glukosa diberikan secara oral > 200 mg/dL (11,1 mmol/L). Gejala yang muncul bagi penderita diabetes termasuk poliuria, polifagia, dan rasa haus yang tinggi, penurunan berat badan, kelemahan, dan kelelahan. Selain itu, pasien dengan Diabetes Melitus Tipe II dapat ditandai dengan penglihatan yang kabur, proses penyembuhan luka yang lambat, mudah marah, kesemutan di tangan atau kaki dan sering terjadi infeksi kandung kemih, vagina, dan kulit.

Memanajemen Penyakit Diabetes Melitus

Tujuan utama dalam manajemen penderita diabetes adalah mempertahankan kadar glukosa darah sedekat mungkin dengan normal, sembari menghindari terjadinya hipoglikemia (kondisi gula darah di bawah normal). Untuk mencapai hal ini, ada lima metode yang dapat digunakan dalam memanajemen penderita dalam rangka pengobatan diabetes yaitu pendidikan, olahraga/aktivitas, diet, obat-obatan oral dan/atau insulin. Kombinasi dari kelima metode ini dapat menjaga penderita diabetes tetap sehat dengan kadar glukosa darah dalam kondisi normal.

Manajemen Diabetes Melitus Tipe I

Tantangan terbesar dalam mengobati Diabetes Mellitus Tipe I adalah mempertahankan kadar glukosa darah sedekat mungkin dengan normal, sembari menghindari terjadinya fluktuasi besar untuk mencegah pengembangan komplikasi mikrovaskuler dan arteri. Pasien dengan Diabetes Mellitus Tipe I dapat diobati dengan insulin yang dapat diberikan dalam bentuk suntik, oral, atau mungkin sebagai inhalasi, atau dengan sistem transfer nanoteknologi. Sejumlah kecil pasien dengan Diabetes Mellitus Tipe I terus menggunakan beberapa insulin pada tahap awal penipisan sel-beta, sebagai akibat penggunaan insulin sekret. Obat-obatan yang meningkatkan sekresi insulin sangat bermanfaat dalam kasus Diabetes Mellitus Tipe I.

Manajemen Diabetes Melitus Tipe II

Perubahan gaya hidup, diet, kontrol berat badan, dan kontrol tekanan darah serta kadar glukosa darah yang lebih ketat adalah cara pertama untuk memanajemen Diabetes Melitus Tipe II. Pada pasien yang tidak melakukan tindakan ini dan terus menunjukkan peningkatan glukosa darah dan hemoglobin glikat (HbA 1_C > 6,0), terhadap obat-obatan anti-diabetes oral yang digunakan. Empat kelompok utama agen anti-diabetes adalah: (a) biguanida yang berfungsi mengurangi glukoneogenesis di hati. Metformin termasuk golongan biguanida, (b) insulin sekret yang merangsang pankreas untuk memproduksi insulin serta obat-obatan seperti sulfonylureas, (c) sensitizer insulin yang berfungsi meningkatkan sensitivitas jaringan perifer insulin dan termasuk thialzolidinediones, dan (d) Analog insulin yang berfungsi menyediakan insulin secara eksogen dalam bentuk insulin rekombinan. Dalam kasus yang lebih parah, obat-obatan ini digunakan dalam bentuk kombinasi untuk mengoptimalkan kontrol glukosa darah. Perawatan tertentu untuk pasien dengan Diabetes Melitus Tipe II dikaitkan dengan efek samping yang tidak diinginkan termasuk penambahan berat badan yang sering kali terjadi karena hipoglikemia.

Komplikasi Diabetes Melitus

Diabetes dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi vaskular yang berkontribusi terhadap morbiditas dan mortalitas pasien. Kontrol glikemik dan tekanan darah yang buruk menyebabkan komplikasi vaskular yang mempengaruhi pembuluh darah besar (makrovaskular), kecil (mikrovaskular), atau keduanya.

Komplikasi Makrovaskular

Komplikasi makrovaskular akan mempengaruhi pembuluh darah besar pada sistem peredaran darah dan dapat menyebabkan 2 sampai 4 kali lebih tinggi kemungkinan terjadi stroke (serebrovaskular), penyakit jantung koroner, dan kerusakan pada pembuluh darah perifer yang dapat menyebabkan ulserasi (korang), gangren (jaringan mati yang disebabkan oleh infeksi atau kurangnya aliran darah), dan rusaknya jaringan ekstremitas. Komplikasi makrovaskular ini pada dasarnya merupakan bentuk aterosklerosis (menumpuknya lemak, kolesterol, dan zat lain di dalam dan di dinding arteri) yang dipercepat dengan melibatkan migrasi leukosit ke tempat terjadinya kerusakan arteri.

Komplikasi Mikrovaskular

Komplikasi mikrovaskular melibatkan kerusakan pada pembuluh darah kecil dan berkontribusi pada neuropati diabetik (kerusakan saraf), nefropati (penyakit ginjal) dan retinopati (penyakit mata).

Neuropaty Diabetes

Neuropati diabetik diklasifikasikan sebagai perifer, proksimal, fokal dan otonom, merupakan jenis yang paling umum dari semua komplikasi jangka panjang diabetes, dengan hampir 60% pasien diabetes mengalami beberapa bentuk kerusakan saraf. Hal ini adalah penyakit progresif yang melibatkan hilangnya sense, serta rasa sakit dan kelemahan, dan dapat menyebabkan amputasi anggota badan.

Nepropaty Diabetes

Nefropati diabetik merupakan penyebab utama penyakit ginjal stadium akhir dan penyebab paling umum transplantasi ginjal di negara maju. Peningkatan secara signifikan albumin dalam urin bersama dengan peningkatan tekanan darah di glomerulus adalah tanda biologis nefropati. Dengan tidak adanya perlakuan yang tepat, kondisi ini akan berlanjut dan menyebabkan hilangnya protein dalam urin serta penurunan fungsi ginjal yang menyebaban laju filtrasi glomerulus yang rendah. Hal ini akhirnya dapat menyebabkan penyakit ginjal stadium akhir dan gagal ginjal total. Bukti klinis menunjukkan bahwa sekitar 15-20% pasien dengan Diabetes Melitus Tipe I dan 30-40% pasien dengan Diabetes Melitus Tipe II berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir.

Retinopaty Diabetes

Retinopati diabetik yang disebabkan oleh kerusakan pembuluh darah di retina, merupakan penyebab umum kebutaan dan gangguan penglihatan pada populasi usia kerja. Terjadinya retinopati diabetik dapat dikurangi dan/atau dicegah dengan pengobatan yang memadai dan treatment yang tepat waktu.

Penurunan Sistem Kekebalan Tubuh

Diabetes melitus tipe I merupakan penyakit autoimun dimana sel-beta penghasil insulin di pulau langerhans semakin rusak sehingga produksi insulin terhenti. Proses autoimunitas ini sangat kompleks dan melibatkan faktor genetik serta lingkungan. Sel-beta dan T-cell sistem kekebalan memainkan peran kunci dalam autoimunitas, karena data terbaru menyoroti peran penting T-cell pada Diabetes melitus tipe I.

Penyakit periodontal dan kaki

Oleh karena kekebalan tubuh pada penderita diabetes dapat berkurang secara signifikan, hal itu dapat mempengaruhi kemampuan seluruh tubuh untuk mempertahankan diri dari serangan patogen asing termasuk infeksi virus, bakteri, jamur, dan protozoa. Yang paling menonjol di antara infeksi ini adalah penyakit periodontal, yang dapat sangat mempengaruhi gigi, jika tidak ditangani dengan serius. Namun, interaksi antara gigi, antigen, dan sistem kekebalan tubuh cukup rumit. Untuk alasan yang sama, infeksi jamur pada kaki (terutama di antara jari-jari kaki) lebih sering terjadi pada pasien diabetes daripada non-diabetes. Kurangnya kebersihan dan kelembaban di wilayah ini adalah alasan paling umum terjadinya infeksi pada persisten. Alasan lain terjadinya infeksi terus-menerus adalah berkurangnya sensitivitas kulit akibat neuropati. Oleh karena itu, diperlukan waktu yang sangat lama untuk mendiagnosis infeksi dan di mana infeksi dapat menjadi lebih buruk dan lebih sulit untuk dihilangkan dan sering berubah menjadi gangren, dan akhirnya menyebabkan amputasi pada organ tertentu.

Masa Depan Obat dan Terapi Diabetes Melitus

Tumbuhnya pengetahuan dalam pemahaman tentang diabetes dan patofisiologinya telah mendorong industri obat untuk pengembangan obat yang lebih efektif digunakan dalam mengobati Diabetes Melitus. Beberapa obat anti-diabetes baru bekerja pada sistem incretin (golongan hormon yang disekresi pada saluran pencernaan yang menjadi stimulator sekresi hormon insulin) dan Glucagon-like peptida-1 (GLP-1) yang dapat disuntikkan (exenatide, liraglutide, albiglutide) dan inhibitor oral dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) (alogliptin, alogliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin). GLP-1 berpotensi merangsang sekresi insulin. Inhibitor DPP-4 menghambat produksi enzim DPP-4, dan meningkatkan sirkulasi hormon incretin GLP-1. Selain itu, inhibitor sodium glucose transport protein-2 (SGLT-2) (Dapagliflozin, remogliflozin, sergliflozin) yang bertujuan untuk memblokir glukosa ginjal me-rearbsorbsi melalui transporter SGLT-2 juga sedang dikembangkan.

Imunoterapi yang menargetkan penipisan sel-β, memainkan peran imunosupresif, seperti penipisan sel- β menggunakan antibodi anti-C20 (rituximab), penipisan sel-T dengan antibodi spesifik CD3 (otelixizumab) dan inhibitor costimulasi sel-T (Abatacept) sedang dikembangkan untuk pengobatan Diabetes Melitus Tipe I. Transplantasi seluruh pankreas atau pulau pankreas yang telah dimurnikan dapat menjadi terapi yang menarik untuk Diabetes Melitus Tipe I. Kendala utama untuk transplantasi pankreas dan pulau sel adalah ketersediaan jaringan donor yang sesuai serta penolakan tubung penerima yang mungkin terjadi, Penggunaan obat-obatan dapat meminimalkan kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk memerangi antigen. Penelitian yang sedang berlangsung juga bertujuan mengembangkan sel punca untuk menghasilkan sel- β penghasil insulin menggunakan sel punca embrionik atau sel prekursor pankreas dewasa. Cara ini diduga ini sangat membantu bagi 10% pasien Diabetes Melitus Tipe I yang memiliki kontrol glikemik tidak menentu atau tidak memiliki ketidaksadaran hipoglikemik.

Kaul, K., Tarr, J. M., Ahmad, S. I., Kohner, E. M., & Chibber, R. (2013). Introduction to diabetes mellitus. Diabetes, 1-11.

https://doi.org/10.1007/978-1-4614-5441-0_1